DICLOFENAC Y PANTOPRAZOL. DESCUBREN FALLAS EN LA ELABORACIÓN DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS

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Un equipo de la Facultad de Ciencias Químicas localizó defectos de fabricación en seis marcas de medicamentos que contienen Diclofenac y Pantoprazol. Se trata de comprimidos que deben disolverse en el intestino delgado para ser eficaces, pero se demostró que su cubierta no resistía los jugos gástricos del estómago. A pesar de que los resultados se conocen desde 2002, sólo un laboratorio corrigió la fórmula original.

Las normas sobre medicamentos genéricos establecen que éstos deben ser bioequivalentes con el producto del laboratorio innovador, que crea y consigue la aprobación para comercializarlo. Esto no sólo se aplica al fármaco específico (principio activo) sino también al resto de los elementos necesarios para asegurar su eficacia.

En el caso de los preparados con fármacos que no deben tomar contacto con los fluidos gástricos, como el Diclofenac (un analgésico de alto consumo en el país) o Pantoprazol (de efecto antiulceroso y antiácido), entre otros, el comprimido debe contar con una cubierta protectora resistente. En otras palabras, debe ser capaz de mantener sus propiedades químicas al llegar al intestino delgado, luego de pasar por el estómago. En el mercado, los medicamentos con esta cubierta entérica se denominan habitualmente como “de liberación retardada”.

Desde 2002, un equipo de investigadores del Departamento de Farmacia de la UNC, dirigido por Rubén Manzo y María Eugenia Olivera, se dedicó a evaluar la calidad de productos con este tipo de protección, luego de que profesionales médicos señalaran la falta de eficacia de algunas marcas comerciales. El objetivo final del proyecto, que en un primer momento contó con el apoyo de la Beca Ramón Carrillo-Arturo Oñativia del Ministerio de Salud de la Nación, era respaldar la posibilidad de intercambio de los medicamentos y fortalecer el sistema de clasificación de bioequivalencias en la región. Según Manzo, se procuró demostrar que es posible controlar y mantener un estándar de calidad y, al mismo tiempo, asegurar la vigencia de un régimen como el de los genéricos, que facilita el acceso social a la salud a partir del abaratamiento de precios.

El resultado fue impactante: sobre seis marcas de Diclofenac sódico (50 miligramos), cuatro no cumplieron con los requerimientos codificados, resultado que se repitió en dos de las cinco marcas de Pantoprazol (50 miligramos) analizadas. La falta de efectividad pudo vincularse a la pérdida de integridad de la cubierta entérica durante la etapa ácida del estudio (que simula el paso por el estómago), que causó la neutralización del Diclofenac sódico y la descomposición del Pantoprazol.

Un genérico de consumo masivo

En su forma sólida oral, el Diclofenac sódico (DFNa) es una alternativa farmacéutica muy utilizada por sus propiedades analgésicas, antirreumáticas y antipiréticas. A pesar de que los estudios demuestran mayor efectividad de las cápsulas multiparticuladas, los comprimidos sólidos con cubierta entérica son los más recetados. Además, y esto no escapa a la consideración general, se trata de una droga que también se consume masivamente sin prescripción médica, pudiéndosela encontrar hasta en almacenes y quioscos.

“El Diclofenac tiene un efecto irritante sobre las paredes del estómago, y por eso se lo desarrolla con un recubrimiento que no debe disolverse ni ser permeable a los jugos gástricos, es decir, debe pasar inalterado por el estómago”, apunta Olivera, y subraya: “Se supone que esa misma cubierta, cuando llega al intestino, debe disolverse y liberar el principio activo”.

¿Qué sucedió en los estudios? Como la protección no cumplía la función de mantenerse inalterada en el estómago, el ácido penetraba y neutralizaba a la sal sódica que ya no podía disolverse en el intestino delgado, porque su solubilidad era baja. “Terminado el ensayo, observamos que los comprimidos, que debían estar completamente disgregados, estaban prácticamente enteros”, recuerda la investigadora. En esas condiciones, el medicamento no cumple su función.

La normativa vigente en la Argentina establece que los productos que se ofrecen bajo la misma denominación deben ser similares. Los medicamentos analizados por el equipo de la Facultad de Ciencias Químicas llevan la denominación “comprimidos recubiertos”, aunque no especifican si se trata de la cubierta entérica que caracteriza a las drogas de liberación retardada.

Los investigadores realizaron una evaluación “in vitro” de dos fases: una ácida, que simula la permanencia del medicamento en el estómago durante dos horas, para demostrar si hubo liberación del fármaco; y otra que replica la llegada del comprimido al intestino (etapa de buffer), donde debe demostrar que luego de su paso por el medio ácido y al llegar a una zona de PH neutro, como la del intestino delgado, es capaz de disolverse y liberar el principio activo.

Sólo dos marcas comerciales superaron las pruebas y, en consecuencia, pudieron ser clasificadas como de “acción retardada”. Las otras cuatro no satisficieron los requerimientos de la segunda etapa. Una de ellas llegó a liberar sólo el 21 por ciento de la cantidad declarada en el prospecto. Además, durante la etapa ácida del ensayo mostraron alteración en la cubierta, con diferentes grados de deformación y ruptura, lo que permitió el contacto entre el medio ácido y el interior de los comprimidos.

Como reaseguro, se realizó un ensayo con nuevas muestras obviando la etapa ácida. Al cabo de los 45 minutos de prueba (en buffer de pH 6,8), los comprimidos liberaron el total del principio activo. Esto confirmó que la falta de integridad de la cubierta durante la prueba ácida fue el factor determinante del fallo en la segunda etapa.

En todos los casos defectuosos, se observó que los restos de la cobertura eran insolubles en medio ácido, por lo que los investigadores concluyeron que, a pesar de que se fragmentaba, ésta había sido diseñada como “recubrimiento entérico”.

Un antídoto ineficaz

Algo similar ocurrió con el Pantoprazol, una droga recetada para disminuir la secreción de líquidos estomacales en pacientes con desórdenes gastrointestinales. “Se trata de un inhibidor de la bomba protónica, una enzima encargada de “bombear” los ácidos creados por las células parietales”, explica Olivera. Sin embargo, el Pantoprazol no puede ser absorbido si entra en contacto con los mismos jugos gástricos que debe controlar. “De allí la necesidad de que el comprimido cuente con una cubierta entérica que lo proteja durante su paso por el estómago”, añade.

Sobre cinco marcas comerciales analizadas por el equipo de científicos, dos no superaron los requerimientos codificados y mostraron pérdida de integridad del film protector, lo que se tradujo en la degradación de la droga contenida en el producto.

Un dato a tener en cuenta es que, a diferencia del Diclofenac, el Pantoprazol se encuentra en remedios con un costo marcadamente superior, que ronda los 40 pesos, aunque ya se encuentran en el mercado algunas variantes de venta libre, sin prescripción médica. En definitiva, se repite la situación anterior: no todas las marcas garantizan los efectos que anuncian en sus cajas y prospectos.

Falta de respuesta

En Argentina, aunque la Disposición 3185/99 de la Anmat (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) requiere para los comprimidos de liberación retardada estudios de equivalencia “in-vitro” e “in vivo”, esta última exigencia no es excluyente al momento del registro sanitario. Como resultado, estos medicamentos sólo deben demostrar que cumplen con las especificaciones de calidad (disolución in vitro) definidas por la Farmacopea.

Pero, en la práctica, y de acuerdo con lo revelado por el estudio, muchos ni siquiera logran ese objetivo mínimo. En todos los casos, los laboratorios privados (algunos de los cuales pertenecen a corporaciones multinacionales) disponen de recursos suficientes y superiores a los que cuenta el equipo de investigadores de Ciencias Químicas. Con todo, los científicos no se explican cuál es la razón por la que no detectan el error en sus productos o, si lo hacen, por qué no modifican la preparación.

Las conclusiones obtenidas fueron informadas a la Anmat en diciembre de 2002 (Diclofenac) y septiembre de 2003 (Pantoprazol), para que se tomen las medidas pertinentes. A los fines de evaluar su repercusión, los ensayos fueron repetidos entre uno y dos años más tarde sobre nuevos lotes. Sólo uno de ellos –una marca de Diclofenac– modificó la fórmula y superó los requerimientos codificados.

En los años siguientes, el grupo centró su trabajo sobre formulaciones con Aminitriptilina. Nuevamente, encontraron desajustes entre lo publicado en los prospectos y el efecto producido.

Equipo de trabajo

El grupo está constituido por docentes investigadores del Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Químicas: María Eugenia Olivera, Carolina Romañuk, Andrea Breda, Daniel Allemandi (director del departamento) y Rubén Manzo. Este último es reconocido como el pionero de los estudios de Farmacotecnia y Tecnología Farmacéutica en UNC.
Actualmente, cuentan con subsidios de Conicet, Secyt y Foncyt.

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2 thoughts on “DICLOFENAC Y PANTOPRAZOL. DESCUBREN FALLAS EN LA ELABORACIÓN DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS

  1. miguel angel palomo hernandez

    me parecio muy completo el estudio, y lo detallado de los informes, solo me quedo una duda:ahora que estamos en el 2009, y ya hay pantoprazol generico en mexico, este tambien debe tener capa enterica como el original o de patente?

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  2. jorge gonzalez

    que marcas de pantoprazol no pasaron la prueba para saber soy de mexico y estoy tomando pantoprazol gererico

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